Des chercheurs du centre médical de l'Université du Texas Southwestern ont publié deux articles dans la revue Nature, détaillant la découverte de deux lipides qui agissent en synergie avec le stimulant de gènes de l'interféron (STING) pour déclencher une réponse immunitaire dans le corps humain. Ces travaux fournissent un soutien théorique pour le développement de nouvelles approches contre les infections, le cancer, les maladies auto-immunes et les maladies neurodégénératives.
« Ces études révèlent une couche supplémentaire de régulation de la voie cGAS-STING, soulignant l'importance de contrôler l'activité de cette voie pour une réponse immunitaire efficace contre les infections et pour éviter les réactions auto-immunes », a déclaré le Dr Zhijian « James » Chen, professeur de biologie moléculaire à l'Université du Texas Southwestern. Chercheur renommé mondialement dans le domaine de l'immunité innée, il a découvert l'enzyme cGAS qui produit le cGAMP activant STING et a reçu de nombreuses distinctions prestigieuses.
STING est un élément clé du système immunitaire inné, protégeant contre les envahisseurs étrangers tels que les virus, les bactéries, ainsi que contre le cancer. cGAS détecte l'ADN cytoplasmique et produit du cGAMP, qui se lie à STING présent dans le réticulum endoplasmique. Auparavant, on ne savait pas exactement comment STING s'oligomérise et pourquoi il doit migrer vers l'appareil de Golgi. L'équipe du Dr Zhijian Chen, en collaboration avec celle du Dr Xiao-Jun Chen de l'Université de Pittsburgh, a découvert qu'un lipide nommé PtdIns(3,5)P₂, produit par l'enzyme PIKfyve, peut coopérer avec le cGAMP pour activer STING. Lorsque PIKfyve est supprimé des cellules, STING ne migre plus et n'active pas la signalisation immunitaire. Des expériences ultérieures ont montré que PtdIns(3,5)P₂ se lie directement à STING, renforçant son activation.
Parallèlement, le Dr Jie Li de l'UTSW, sous la direction des Drs Xiaochen Bai et Xuewu Zhang, a testé l'effet de différents phosphoinositides (PIPs) sur la stimulation de STING par le cGAMP, découvrant que PtdIns(3,5)P₂ est nécessaire à la formation de chaînes de molécules STING. L'observation par cryo-microscopie électronique a révélé que PtdIns(3,5)P₂ se lie dans un sillon des dimères STING, et que le cholestérol stabilise leur alignement linéaire. Les deux groupes ont collaboré pour tester des molécules STING mutantes, confirmant que PtdIns(3,5)P₂ et le cholestérol sont essentiels à la formation de chaînes STING et au déclenchement de la cascade de signalisation.
Le Dr Xuewu Zhang a déclaré que comprendre les molécules impliquées dans l'activation de STING et leurs modes de liaison peut guider la conception de médicaments connexes, activant STING pour aider à combattre les infections ou le cancer, ou l'inhiber pour potentiellement traiter les maladies auto-immunes et neurodégénératives. Les chercheurs prévoient de poursuivre l'étude de la voie cGAS-STING.
Détails de la publication : Auteurs : Jie Li et al., Titre : Régulation de l'activation de STING par les phosphoinositides et le cholestérol, Publié dans : Nature (2026), Informations sur la revue : Nature
