fr.wedoany.com Rapport : Eli Lilly et Ascidian Therapeutics ont conclu une collaboration mondiale de recherche pour développer conjointement un éditeur d'exons d'ARN destiné aux maladies rénales héréditaires, un partenariat qui pourrait rapporter plus de 1,9 milliard de dollars à cette entreprise de biotechnologie basée à Boston.
Les deux parties ont convenu de lancer une collaboration mondiale de recherche axée sur la découverte et le développement de traitements pour des maladies rénales monogéniques non divulguées, avec la possibilité de s'étendre à d'autres cibles. Au cœur de cette collaboration se trouve l'éditeur d'exons d'ARN d'Ascidian, une technologie conçue pour réparer les instructions génétiques responsables des maladies. Un éditeur d'exons d'ARN peut traiter plusieurs mutations couvrant plusieurs exons, permettant ainsi d'éditer simultanément plusieurs exons pathogènes. Le Dr Michael Ehlers, président et directeur général d'Ascidian, a expliqué que cette technologie ne modifie pas une seule lettre du code génétique, mais réécrit des chapitres entiers à l'échelle du kilobase. Étant donné qu'il suffit de remplacer l'exon au sein de la protéine malade, la charge de l'éditeur est suffisamment petite pour être encapsulée dans un virus adéno-associé (AAV) ou d'autres vecteurs de délivrance, y compris les nanoparticules lipidiques.
Ehlers a expliqué que le traitement est un AAV exprimant un éditeur d'exons d'ARN conçu. Après l'infection des cellules cibles par l'AAV, son épisome reste dans le noyau et exprime une molécule d'ARN modifiée pour effectuer un trans-épissage. Lors de la transcription normale de l'ADN en ARN, les introns non codants sont éliminés et les exons sont épissés pour former un ARN messager (ARNm) qui est traduit en protéine. Les mutations entraînent la production de protéines anormales et provoquent des maladies. L'éditeur d'exons d'ARN d'Ascidian se lie à l'ARN pré-messager cible via un domaine de liaison hautement spécifique et remplace l'exon pathogène par un processus de trans-épissage de l'ARN pré-messager, permettant ainsi à la cellule d'exprimer l'ARNm et la protéine de type sauvage au moment et au niveau appropriés. Cette méthode convient aux grands gènes ou à ceux présentant une forte variabilité mutationnelle. Ehlers a souligné que, dans les cas de gain de fonction toxique dominant ou de risque d'haploinsuffisance, l'avantage de l'édition d'exons d'ARN réside dans le simple remplacement par la séquence de type sauvage, sans avoir à se soucier de problèmes tels que le knockout allélique spécifique. Cette technologie ne nécessite pas l'introduction d'enzymes ou de protéines exogènes pour effectuer l'édition, contrairement à de nombreuses autres formes d'édition d'ADN ou d'ARN.
Dans le domaine des maladies rénales, plus de 60 maladies génétiques sont connues ou suspectées d'affecter les reins, et plus de 3,5 millions d'Américains souffrent de maladies rénales génétiques graves. Ehlers a indiqué que l'entreprise priorise certaines maladies pour lesquelles l'édition d'exons d'ARN est particulièrement adaptée pour résoudre leur cause génétique sous-jacente. Selon l'accord, Ascidian a accordé à Eli Lilly des droits exclusifs et spécifiques à la cible pour utiliser sa technologie d'édition d'exons d'ARN sur des cibles rénales non divulguées. Ascidian dirigera la découverte et certaines activités précliniques, tandis qu'Eli Lilly supervisera les travaux précliniques supplémentaires, le développement clinique, la fabrication et la commercialisation. Eli Lilly paiera jusqu'à 1,9 milliard de dollars, comprenant des paiements initiaux non divulgués, des jalons de développement et de commercialisation, ainsi que des redevances échelonnées sur les ventes mondiales.
Cette collaboration s'inscrit dans la continuité de l'expansion d'Eli Lilly dans le domaine des médicaments géniques ces dernières années. Eli Lilly a lancé en 2021 un institut de recherche sur les médicaments géniques de 700 millions de dollars à Boston, et a successivement acquis Prevail Therapeutics (jusqu'à 1,04 milliard de dollars), un développeur de thérapies géniques pour les neurosciences, Akouos (jusqu'à 610 millions de dollars), spécialisé dans la perte auditive, et Verve Therapeutics (jusqu'à 1,3 milliard de dollars), un développeur de thérapies d'édition génique. Eli Lilly a également conclu des collaborations liées à l'ARN avec des sociétés telles que ProQR et Orna Therapeutics.
Le candidat le plus avancé d'Ascidian est ACDN-01, une thérapie d'édition d'exons d'ARN ciblant la maladie de Stargardt ou d'autres rétinopathies liées à ABCA4. Cette thérapie contient une copie saine de l'exon d'ARN d'ABCA4, conçue pour remplacer le fragment porteur de la mutation, produire un ARN sain dans la rétine et générer une protéine normale, afin d'aider à éliminer les déchets dans l'œil. La FDA a accordé à ACDN-01 les désignations de voie rapide et de maladie pédiatrique rare. Ce médicament est évalué dans l'essai de phase I/II STELLAR (NCT06467344), qui étudie la sécurité et l'efficacité préliminaire de son administration sous-rétinienne. L'entreprise a terminé la partie d'escalade de dose chez les adultes et étend l'étude aux sujets âgés de plus de 12 ans. Ehlers a indiqué que, par rapport à d'autres thérapies géniques utilisant des technologies à double vecteur, l'approche à vecteur unique d'ACDN-01 est techniquement plus simple, mais des données cliniques seront finalement nécessaires pour la valider. Ascidian collabore également avec Roche, dans le cadre d'un partenariat lancé en 2024 pouvant atteindre 1,842 milliard de dollars (avec un paiement initial de 42 millions de dollars), pour développer des thérapies d'édition d'exons d'ARN ciblant des cibles neurologiques. La société a été officiellement lancée en 2022 par la société de capital-risque Apple Tree Partners (ATP), qui a fourni un financement de série A de 50 millions de dollars, puis un financement d'extension de série A de 40 millions de dollars en 2023. Ascidian est entré en clinique avec un total de 90 millions de dollars de financement en fonds propres, et son équipe compte désormais environ 40 personnes. Ehlers a déclaré que, pour soutenir la collaboration avec Eli Lilly et l'expansion technologique, l'entreprise pourrait connaître une croissance modérée, mais ne s'attend pas à une augmentation significative.
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