fr.wedoany.com Rapport : Le 21 mai, la société américaine Zentalis Pharmaceuticals a annoncé que les données de la Partie 1 de l'étude MUIR de phase 1b évaluant l'association azenosertib plus paclitaxel dans le cancer de l'ovaire résistant au platine seront présentées lors du congrès annuel 2026 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO). Le numéro du résumé de ce poster est le 5529, et la présentation aura lieu le 1er juin, heure locale, de 9h00 à 12h00.
L'azenosertib est un inhibiteur de WEE1 en développement avancé chez Zentalis, une petite molécule expérimentale, orale et sélective. WEE1 participe à la régulation des points de contrôle du cycle cellulaire G1-S et G2-M en inhibant CDK1 et CDK2, empêchant ainsi les cellules présentant des dommages à l'ADN de continuer à se répliquer ; l'inhibition de WEE1 par l'azenosertib permet aux cellules présentant un niveau élevé de dommages à l'ADN de poursuivre leur cycle cellulaire, entraînant une accumulation de dommages à l'ADN, une catastrophe mitotique et la mort des cellules cancéreuses. Les options thérapeutiques pour le cancer de l'ovaire résistant au platine sont limitées, et les patientes ayant reçu plusieurs lignes de traitement antérieures sont souvent confrontées à de faibles taux de réponse, une durée de réponse limitée et des problèmes de tolérance au traitement. Les données de l'association avec le paclitaxel présentées par Zentalis se concentrent sur la possibilité d'association d'un inhibiteur de WEE1 avec une chimiothérapie cytotoxique, le signal d'efficacité et les limites de sécurité.
MUIR est une étude clinique de phase 1b, ouverte, à plusieurs parties, évaluant la sécurité, l'efficacité et l'activité clinique préliminaire de l'azenosertib en association avec une chimiothérapie ou le bevacizumab chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. La Partie 1 a inclus des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine, recevant respectivement de l'azenosertib en association avec du carboplatine, de la gemcitabine, de la doxorubicine liposomale pégylée ou du paclitaxel.
Cette présentation à l'ASCO se concentre sur le groupe paclitaxel, avec une date de clôture des données au 1er décembre 2025, et inclut un total de 46 patientes. Les participantes ont reçu de l'azenosertib en association avec du paclitaxel à 80 mg/m² dans quatre cohortes de doses, les doses d'azenosertib comprenant 200 mg une fois par jour en continu, ou des schémas intermittents de 200 mg, 250 mg, 300 mg une fois par jour, 5 jours de traitement suivis de 2 jours d'arrêt ; toutes les patientes avaient déjà été traitées par paclitaxel. Dans la population globale, le taux de réponse objective (ORR) était de 39,1 %, le taux de bénéfice clinique de 58,7 %, la durée médiane de réponse de 5,6 mois et la survie médiane sans progression de 7,3 mois. La société a également divulgué que chez les patientes positives pour la Cycline E1, l'ORR était de 41,4 % et la SSP médiane de 7,3 mois ; chez les patientes négatives pour la Cycline E1, l'ORR était de 35,7 % et la SSP médiane de 5,4 mois, suggérant qu'en association avec un agent cytotoxique, le signal d'efficacité pourrait ne pas être entièrement limité à la population positive pour la Cycline E1.
La cohorte recevant le schéma intermittent de 250 mg est le niveau de dose qui nécessite une observation attentive dans les données. Cette cohorte comprenait 12 patientes, avec un ORR de 50,0 %, dont une réponse complète ; le taux de bénéfice clinique était de 66,7 %, la durée médiane de réponse de 9,2 mois et la SSP médiane de 5,5 mois. Zentalis décrit cette dose comme une dose d'association pouvant présenter un index thérapeutique supérieur. Pour le développement ultérieur, le choix de la dose ne dépend pas seulement du taux de réponse, mais doit également être évalué de manière globale en tenant compte de la durée de la réponse, des interruptions de dose, des événements indésirables liés au traitement, des raisons d'arrêt du traitement par les patientes et de la faisabilité des schémas d'association ultérieurs.
En ce qui concerne la sécurité, les événements indésirables liés au traitement de tout grade les plus fréquents chez les 46 patientes comprenaient la fatigue, l'anémie, les nausées et la neutropénie ; les événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus les plus fréquents étaient la neutropénie et l'anémie, l'incidence de la fatigue et des nausées de haut grade étant inférieure à 10 %. Des événements indésirables graves liés au traitement sont survenus chez environ 20 % des patientes, les événements les plus fréquents étant la fatigue, la diarrhée et la neutropénie. Par ailleurs, 15 patientes ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables, dont environ la moitié ont uniquement arrêté le paclitaxel et ont continué à recevoir l'azenosertib en monothérapie jusqu'à progression de la maladie. La société a également divulgué qu'un événement de septicémie de grade 5 a été évalué par l'investigateur comme étant lié à l'azenosertib, un signal de sécurité qui doit continuer à être surveillé dans les études ultérieures et sur des échantillons plus larges.
Zentalis a mis en place un parcours de développement clinique dans le cancer de l'ovaire pour l'azenosertib, avec une progression parallèle en monothérapie et en association. La société a divulgué en mai que la première patiente avait été incluse dans l'étude de confirmation randomisée contrôlée de phase 3 ASPENOVA, ciblant les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire résistant au platine et positives pour la Cycline E1, avec un recrutement prévu d'environ 420 patientes, comparant le schéma d'azenosertib 400 mg une fois par jour, 5 jours de traitement suivis de 2 jours d'arrêt, à une monochimiothérapie standard au choix de l'investigateur ; le critère principal d'évaluation est la SSP, et les critères secondaires clés incluent la survie globale (SG) et l'ORR. La page de recherche clinique de la société précise également que l'azenosertib reste un traitement expérimental et n'a reçu l'approbation d'aucune autorité réglementaire.
Le jugement clinique ultérieur dépendra davantage de l'optimisation de la dose, de la gestion de la tolérance, des performances dans différentes populations de biomarqueurs, ainsi que des résultats des autres cohortes d'association de MUIR et des études ASPENOVA, DENALI et autres. Dans le domaine du cancer de l'ovaire résistant au platine, la capacité des inhibiteurs de WEE1 à former des preuves solides en association avec la chimiothérapie, en monothérapie avec sélection de biomarqueurs et dans les voies d'enregistrement ultérieures, devra continuer à être validée par des échantillons plus larges et un suivi plus long.
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