Une étude publiée le 29 mars 2026 dans la revue Genome Medicine par la faculté de médecine de l'université de Stanford et ses partenaires internationaux indique qu'environ 10 % de la population porte des variants spécifiques associés au gène PAM, ce qui pourrait entraîner une efficacité réduite des agonistes du récepteur du GLP-1 (comme l'Ozempic et le Wegovy) pour abaisser la glycémie. Cette étude de dix ans, basée sur des analyses d'expériences humaines, murines et d'essais cliniques, confirme que les individus porteurs de ces variants génétiques présentent une baisse significativement moindre de leur taux de glycémie après six mois de traitement par rapport aux non-porteurs.
L'étude s'est concentrée sur deux variants génétiques spécifiques de la peptide-glycine alpha-amidating monooxygenase (PAM) : p.S539W et p.D563G. Les expériences ont observé que, bien que les porteurs des variants PAM aient des niveaux circulants de GLP-1 plus élevés dans le sang, leur activité biologique n'était pas proportionnellement accrue, présentant un phénomène de « résistance au GLP-1 ». La professeure de pédiatrie et de génétique, le Dr Anna Gloyn, a déclaré : « Savoir à l'avance quels patients sont susceptibles de répondre au traitement aidera les patients à trouver plus rapidement le bon médicament — c'est une étape importante vers la médecine de précision. »
L'analyse des données cliniques a montré que dans un essai impliquant 1119 patients diabétiques, seulement 11,5 % des porteurs du variant p.S539W ont atteint l'objectif de contrôle recommandé de l'HbA1c (hémoglobine glyquée), contre 25 % pour les participants non porteurs du variant. L'étude a en outre révélé que cette résistance était très spécifique et n'affectait pas la réponse des patients à d'autres médicaments courants contre le diabète, comme la metformine ou les inhibiteurs de la DPP-4.
Le Dr Mahesh Umapathysivam, chercheur clinicien à l'université d'Adélaïde, a souligné : « C'est la première étape pour utiliser la constitution génétique des patients afin de nous aider à améliorer le processus de décision. » Actuellement, bien que le mécanisme biologique précis de la résistance au GLP-1 ne soit pas clair, les chercheurs pensent qu'il pourrait se produire en aval de la voie de signalisation. Le Dr Gloyn estime que l'avenir pourrait voir le développement de « sensibilisants » ciblés ou l'optimisation des formulations médicamenteuses pour surmonter cet obstacle, améliorant ainsi la précision de la gestion des maladies chroniques.
Détails de la publication : Auteurs : Mahesh M. Umapathysivam, Elisa Araldi, Benoit Hastoy, Adem Y. Dawed, Hasan Vatandaslar, Johanna E. Mayrhofer, Peter Lindquist, Pamuditha N. Silva, Algera Goga, Geraldine O. Trüllinger, Svenja Godbersen, Shahana Sengupta, Adrian Kaufmann, Søren Krogsgaard Thomsen, Bolette Hartmann, Yi-Chun Chen, Anna E. Jonsson, Hasan Kabakci, Swaraj Thaman, Niels Grarup, Christian T. Have, Lindsay P. Pallo, Kristine Faerch, Anette P. Gjesing, Sameena Nawaz, Jane Cheeseman, Matthew J. Neville, Oluf Pedersen, Mark Walker, Han Sun, Christopher Jennison, Andrew T. Hattersley, Jens F. Rehfeld, Rury R. Bruce Holman C. Verchere, Torben Hansen, Fredrik Karpe, Jens J. Holst, Mette M. Rosenkilde, Angus G. Jones, Michael Ristow, Mark I. McCarthy, Ewan R. Pearson, Markus Stoffel, Anna L. Gloyn, Titre : « Les allèles de risque du diabète de type 2 dans la peptide-glycine alpha-amidating monooxygenase influencent les niveaux de GLP-1 et la réponse aux agonistes du récepteur du GLP-1 », Publié dans : *Genome Medicine* (2026), Informations sur la revue : *Genome Medicine*
